Los nobeles de medicina Karikó y Weissman: precursores en el desarrollo de vacunas de nueva generación
Jesús Martínez Barnetche*
El pasado 2 de octubre, la asamblea del Premio Nobel otorgó la distinción, en el campo de la fisiología y la medicina, a los doctores Katalin Karikó y Drew Weissman “por sus descubrimientos relacionados con el uso de nucleósidos modificados que permitieron el desarrollo de vacunas de ARN mensajero contra COVID-19”. El argumento de la asamblea es incuestionable, y por lo mismo se veía venir. Pero la historia que llevó a estos dos investigadores a recibir el Nobel nos ayuda a entender cómo funciona la investigación científica y también nos permite entrever las enormes implicaciones futuras de sus descubrimientos.
La información biológica requerida para la formación de un ser vivo desde su concepción está codificada en el genoma, una larga doble hélice de ácido desoxirribonucleico (ADN). En el ser humano, esta doble hélice se compone de una secuencia 3 mil millones de 4 posibles nucleótidos: A, T, G y C. Codifica unas 20 mil proteínas, que en diferentes contextos efectúan una gran parte de las funciones celulares. Para que una determinada proteína se produzca por la célula, el segmento del genoma que la codifica (gen) tiene que ser copiado (transcrito) a una cadena sencilla de ácido ribonucleico mensajero (ARNm), y éste a su vez se traduce a proteína. El orden de los nucleótidos en el ADN y, por lo tanto, en el ARN especifica la secuencia de aminoácidos de la proteína mediante un código genético universal.
En ocasiones, por herencia, por efectos del medio ambiente o por la interacción entre ambos, existe una alteración en la función celular por deficiencia de alguna proteína (por ej., la anemia asociada a la insuficiencia renal por falta de eritropoyetina). La biotecnología contemporánea nos ofrece la posibilidad de producir eritropoyetina humana recombinante a gran escala y usarla como medicamento de manera muy exitosa. El éxito de estas terapias radica en que la eritropoyetina es una hormona proteica que media sus efectos al ser reconocida por receptores fuera de las células.
El problema de estos abordajes es que no es fácil producir cantidades suficientes de proteína recombinante. Más aún, cuando la deficiencia afecta una proteína que funciona en el interior de la célula, o bien cuando dicha proteína requiere ser sintetizada por la propia célula para que pueda llevar a cabo su función correctamente, la idea de proporcionar la proteína recombinante se complica. En 1990 se demostró que, proporcionando la información genética como ARN que codifique a esa proteína para que las mismas células la sinteticen, se podría solucionar el problema.
Hacia la década de los noventa, Katalin Karikó, una bióloga húngara inmigrante en Estados Unidos tenía una motivación particular por hacer ciencia que pudiera derivar en terapias para condiciones médicas agudas. Exploró la opción de usar ARNm sintetizado mediante transcripción in vitro (IVT, en inglés), en vez de ADN, con la finalidad de transferir información genética para la producción de una proteína foránea en animales de laboratorio. La técnica de IVT era relativamente fácil y barata, además de que era menos probable que el ARN exógeno se integrara al genoma celular, lo cual representa una enorme ventaja sobre el ADN. El uso del ARN también podría facilitar la dosificación adecuada en condiciones en las cuales la intervención debe ser transitoria.
Sin embargo, los resultados de Karikó fueron desalentadores para muchos, mas no para ella. Las células no producían la proteína deseada o lo hacían escasamente y por periodos muy breves. Circunstancialmente conoció al inmunólogo Drew Weissman, quien investigaba estrategias de inmunoterapia y prevención relacionadas con el virus de inmunodeficiencia humana (VIH). Hace casi 20 años, decidieron probar el uso de ARNm que codificaba para proteínas de VIH en células humanas. Weissman tenía interés en identificar cómo respondían las células a las proteínas del virus. Observaron que las células respondían produciendo mediadores inflamatorios, pero tal efecto era mediado directamente por el ARNm, no por su producto proteico: las células parecían reconocer al ARN produciendo una respuesta que normalmente tienen las células cuando perciben una infección por un virus. Estos hallazgos eran congruentes con recientes descubrimientos que identificaron a los receptores TLR3, TLR7 y TLR8 como sensores naturales de ARN viral y principales activadores de la producción de interferón, una sustancia natural que tiene actividad contra muchos tipos de virus.
Karikó conocía algo de la respuesta inmune innata contra los virus, puesto que en los años ochenta había trabajado en la búsqueda de compuestos antivirales. El ARN tendría que ser modificado estructuralmente para evitar ser reconocido por los receptores TLR, sin desvirtuar el mensaje codificado. Junto con Weissman demostró que otro tipo de ARN naturalmente presente en la célula, el ARNt, era rico en nucleósidos análogos a los del ARNm (similares, pero no idénticos) y no inducía inflamación. Así, generaron formas sintéticas de ARNm modificado con análogos de nucleósidos y evaluaron su capacidad de inducir la producción de mediadores inflamatorios. La respuesta fue impresionante. El ARNm modificado no inducía respuesta inflamatoria, y la expresión de la proteína de interés y la consecuente función deseada aumentó relevantemente. Modificaciones adicionales in vitro al ARNm, así como la implementación de métodos de purificación y empaquetamiento en liposomas (partículas de lípidos que empaquetan el ARN para su entrega a las células), facilitaron que los preparados de ARNm modificado fueran cada vez menos inmunogénicos y más eficaces en cuanto a su capacidad de inducir la producción de la proteína de interés.
Si bien la vacunación no estaba en la mira de Karikó, la información genética que codifica a ciertas proteínas de virus y bacterias causantes de enfermedades podría ser transferida a las células mediante ARNm modificado para que el organismo las produzca, como una forma de vacunación o inmunización, al “entrenar” el sistema inmune del individuo para reconocer al agente infeccioso, sin sufrir propiamente la infección. Aunque el impacto del trabajo de Karikó y Weissman saltó a la vista de todos con las vacunas de ARN modificado para la proteína S del virus SARS-CoV-2, causante del COVID-19, ensayos clínicos de vacunas contra otros microbios basadas en esta tecnología estaban en marcha años antes de la pandemia.
Los trabajos de Karikó y Weissman inician la era de vacunas de nueva generación, que auguran un enorme impacto positivo en la salud pública, siempre y cuando haya accesibilidad global a las mismas. Las compañías pioneras en el uso de esta tecnología (BioNTech, Moderna, y CureVac) tienen registrados más de 100 estudios clínicos que evaluaron la seguridad, dosificación y/o eficacia de vacunas contra Zika, Chikungunya, tuberculosis, herpes genital, mononucleosis, malaria y gastroenteritis por norovirus, entre otras. También se abre una nueva era de inmunoterapia oncológica, pues actualmente se evalúan en fase clínica vacunas terapéuticas contra cáncer de próstata, melanoma, cáncer de cabeza y cuello, y cáncer de mama, entre otros, al igual que para deficiencias hereditarias como las acidemias propiónica y metilmalónica. Está aún por verse el impacto potencial de la sinergia que derive de la combinación del uso de ARN modificado con las estrategias de edición genómica basadas en CRISPR/Cas9, otro descubrimiento llevado a cabo por mujeres, J.A. Doudna y E. Charpentier, quienes fueron galardonadas con el Nobel de Química en 2020.
Sin restar mérito a Weissman, la historia profesional de Karikó es notable y buen ejemplo de las virtudes y vicios del quehacer científico. Motivada por la curiosidad, respaldada por su tenacidad, le tocó cosechar lo que sembró durante tantos años. Se nutrió del conocimiento y experiencia de colegas de diferentes disciplinas y logró integrar información clave para transformar el conocimiento e innovar en tecnología disruptiva. A su vez, le tocó sufrir la condición de inmigrante y la disparidad de género, así como múltiples rechazos de financiamiento para sus propuestas y ser despedida de varias posiciones académicas por no ser “suficientemente competitiva”. No se rindió. Actualmente es vicepresidenta de la empresa BioNTech SE.
Esta historia también es un buen ejemplo de la importancia de la investigación básica, aquélla que, motivada por la curiosidad, busca entender por qué y cómo funcionan los seres vivos. La aportación de los trabajos de Tamás Kiss sobre la composición atípica de nucleótidos del ARNt fue una de las claves que llevó a Karikó a pensar en modificar el ARNm. Tal vez, si a Karikó no le hubiesen rechazado tantas solicitudes de financiamiento argumentando el alto riesgo de fracaso y esperando inmediatez, habríamos tenido vacunas de ARNm modificado con décadas de anticipación.
* Especialista en salud pública. Invitado por el Dr. Eduardo C. Lazcano Ponce.
